Главный герой - Карл Джонсон(CJ).
Пять лет назад он был вынужден покинуть знакомые улицы после трагической гибели своего младшего брата. Старший брат Свит обвинил в случившемся Карла, их дружная семья распалась. Только внезапная смерть матери заставила нашего героя вернуться в родные края. Его сестра Кэнделл тоже поругалась со Свитом, банда "Orange Grove Families" потеряла влияние в городе и теперь еле отбивается от наседающих со всех сторон конкурентов. В довершение всех бед, на Карла, решившего завязать с криминалом, положила глаз парочка продажных копов. Преследуемый полицией за убийство, которого он не совершал, наш герой отправляется в путешествие по кишащему преступниками штату...
Действие игры происходит в штате (San Andreas), состоящем из трёх городов:
1. Los Santos (Лос-Анджелес)
2. San Fiero (Сан-Франциско)
3. Las Venturas (Лас-Вегас)
Теперь игрок умеет плавать (даже под водой), герой может качать мышцы, есть, стрелять из двух стволов сразу, делать себе новые причёски, менять одежду, делать татуировки и т.д.
Камера теперь плавающая, улучшена дальность прорисовки, качество теней, увеличено количество полигонов в моделях, новая анимация и т.д.
В игре чуть более 170 транспортных средств. Впервые в GTA появились велосипеды(bmx и горный), квадроцикл, трактор, комбайн, бигфут, теперь мотоциклы есть и у полицейских.